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    包裝完整性測試方法重要分析

    更新時間:2023-12-25      瀏覽次數(shù):625

    包裝系統(tǒng)密封性,又稱容器密封完整性,是指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失、微生物侵入以及氣體(氧氣、空氣、水蒸氣等)或其他物質(zhì)進(jìn)入,保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力。包裝系統(tǒng)密封性檢查,或稱為容器密封完整性檢查,是指檢測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測(包括理化或微生物檢測方法),一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。

    注射劑包裝系統(tǒng)的泄漏類型主要包括:1)微生物的侵入;2)藥品逸出或外部液體/固體的侵入;3)頂空氣體含量改變,例如,頂空惰性氣體損失、真空破壞和/或外部氣體進(jìn)入。

    密封性檢查方法優(yōu)選能檢測出產(chǎn)品最大允許泄漏限度的確定性方法,并對方法的靈敏度等進(jìn)行驗(yàn)證。如方法靈敏度無法達(dá)到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平或產(chǎn)品最大允許泄漏限度不明確,建議至少采用兩種方法(其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法)進(jìn)行密封性研究,對兩種方法的靈敏度進(jìn)行比較研究。微生物挑戰(zhàn)法建立時需關(guān)注微生物的種類、菌液濃度、培養(yǎng)基種類和暴露時間等。

    確定包裝系統(tǒng)的最大允許泄漏限度通?;诳茖W(xué)和風(fēng)險,應(yīng)綜合考慮包裝組成和裝配、產(chǎn)品內(nèi)容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境。有研究表明,剛性包裝上直徑約為0.1μm的孔隙,液體泄漏的風(fēng)險很??;而直徑約為0.3μm的孔隙存在微生物侵入的風(fēng)險。對于無需維持頂空氣體的剛性包裝,可采用6×10-6mbar·L/s的最大允許泄漏限度值,相當(dāng)于直徑介于0.1~0.3μm的孔隙,選擇這個保守的最大允許泄漏限度可確保較低風(fēng)險的微生物侵入或液體泄漏,可不進(jìn)行用于表征漏洞尺寸的額外的微生物或液體侵入挑戰(zhàn)研究。

    密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考:


    類別檢測方法
    一般適用范圍文獻(xiàn)報道檢測限級別定量/定性
    概率性方法微生物挑戰(zhàn)法(浸入或氣溶膠法)包裝必須能夠承受浸沒條件,可能需要工具限制軟包膨脹或移動,且可用于培養(yǎng)基灌裝;常用于包裝密封性驗(yàn)證。4級定性
    色水法必須能承受浸沒,可能需要工具限制軟包膨脹或移動。主要適用于液體制劑。4級定性或定量
    確定性方法高壓放電法產(chǎn)品具有一定導(dǎo)電性,而包裝組件相對不導(dǎo)電,且產(chǎn)品不易燃3級定量
    真空衰減法具有頂空氣或充有液體的包裝3級定量

    a參考國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則給出了氣體泄漏率和相對應(yīng)的泄漏孔徑尺寸的數(shù)據(jù),對應(yīng)關(guān)系在理論上是大致相當(dāng),而非絕對。具體數(shù)值會隨產(chǎn)品包裝、檢測儀器、檢測方法參數(shù)和測試樣品制備等不同而變化。


    氣體泄漏率與泄漏孔徑尺寸關(guān)系



    文獻(xiàn)報道檢測限級別
    氣體泄漏率(std·cm3/s)泄漏孔徑尺寸(μm)
    1級
    <1.4 × 10-6< 0.1
    2級1.4 × 10-6 ~ 1.4 × 10-40.1 ~ 1.0
    3級>1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3> 1.0 ~ 5.0
    4級>3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2> 5.0 ~ 10.0
    5級>1.4 × 10-2 ~ 0.36> 10.0 ~ 50.0
    6級> 0.36> 50.0








    負(fù)壓法正壓法真空衰減法

    將試樣放水中,抽真空后通過對測試物上有無氣泡冒出,或者真空還原后色水是否進(jìn)入測試物來判斷是否泄露在被測物上打孔,向其中沖入氣體,并放入水中,通過觀察保壓過程中是否有氣泡冒出觀察是否有泄露點(diǎn)。將試樣放入標(biāo)準(zhǔn)測試腔,通過抽真空后壓力變化與標(biāo)準(zhǔn)樣壓力變化曲線重合性進(jìn)行判斷。
    優(yōu)點(diǎn)

    結(jié)果可見

    使用廣泛

    行業(yè)接受度高

    成本低

    行業(yè)接受度高

    測試便捷快速

    可溯源

    可重復(fù)

    無損檢測

    人為因素小

    靈敏度高

    定量測試

    缺點(diǎn)

    破壞性測試

    主觀因素,易誤判

    靈敏度低,難以判斷微孔

    破壞性測試

    測試時間長,不具備可操作性

    無法判斷微孔泄露

    儀器成本高
    總結(jié)真空法是常用檢驗(yàn)密封性的方法,據(jù)研究證明,雖然水分子在遇到5um的漏孔時能穿過,但是在實(shí)際檢測中會發(fā)現(xiàn),如果遇到5um的微孔時,人員很難觀察到液體的滲入,從而產(chǎn)生誤判。而且經(jīng)過此密封測試后樣品無法再次使用。一般測試≥20um的漏孔比較適合每個式樣進(jìn)行破壞性實(shí)驗(yàn),只能進(jìn)行前期的研究用,不適用于產(chǎn)品出廠檢驗(yàn)。雖然真空衰減法檢漏儀造價高,但是是目前比較有效、比較直觀、比較高效的檢漏法。而且樣品經(jīng)過檢驗(yàn)后并不會受到污染,可正常使用。最小可測的2um漏孔


    LEAK-M真空衰減法微泄露密封性測試儀


    測試原理

    主機(jī)連接一個真空衰減腔,將試樣放入此測試腔內(nèi)抽真空,試樣內(nèi)外有壓差,氣體通過漏孔進(jìn)入真空衰減腔和主機(jī),主機(jī)利用壓力傳感器和差壓傳感器監(jiān)測測試腔內(nèi)的真空度變化,通過真空度變化量來判斷試樣是否合格。


    LEAK-02微生物挑戰(zhàn)法密封測試儀


    ■測試原理

    微生物挑戰(zhàn)法,又叫微生物侵入試驗(yàn)法,是一種較為常見的密封完整性測試方法,通常與模擬灌裝同時進(jìn)行。通過按照模擬灌裝驗(yàn)證方案進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝,然后進(jìn)行壓塞軋蓋后,目檢合格,經(jīng)已驗(yàn)證的滅菌柜滅菌后,將容器密封面浸入到高濃度的菌液中,使樣品容器內(nèi)的培養(yǎng)基充分接觸封口內(nèi)表面,樣品的頸部及封口的外表面應(yīng)浸泡在菌懸液中,浸泡一定時間后取出,定期培養(yǎng)后檢查是否有微生物侵入,以確定容器密封系統(tǒng)的完整性。同時,需要做陽性對照試驗(yàn),確認(rèn)培養(yǎng)基的促生長能力。



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